VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC: MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Cùng với sự phát triển của xã hội loài người, công nghiệp hóa diễn ra ở khắp nơi, theo đó nhiều độc chất và ảnh hưởng của chúng tới con người ngày càng đáng báo động. Chất độc tác động tới nhiều cơ quan trong cơ thể mà trực tiếp là hệ tiêu hóa, gây ra các tình trạng bệnh khác nhau, trong đó viêm gan nhiễm độc (VGNĐ) là bệnh lý nặng - một trong những nguyên nhân thường gặp gây suy gan cấp với tỷ lệ tử vong cao, lý do hàng đầu dẫn dến ngừng sản xuất nhiều loại thuốc trên thị trường như: troglitazone, bromfenac, trovafloxacin, ebrotidine, nimesulide, nefazodone, ximelagaran, và pemoline... [8].

Tại Việt Nam, nguyên nhân gây VGNĐ có khác biệt so với thế giới theo xu hướng đa dạng hóa, ngoài ngộ độc các loại thuốc điều trị, bệnh nhân còn bị ngộ độc các chất có nguồn gốc động vật (mật cá, nọc ong, nọc rắn...), nguồn gốc thực vật (nấm amatoxin, vi nấm ochratoxin A...), các thuốc YHCT không rõ nguồn gốc, các hóa chất bảo vệ thực vật: thuốc trừ sâu, diệt cỏ...

Do đó, VGNĐ được coi là một thách thức lớn, với bệnh cảnh lâm sàng phức tạp, không có công cụ chẩn đoán xác định (phải chẩn đoán loại trừ hoặc sử dụng bảng điểm); nguyên nhân đa dạng, đan xen lẫn nhau; điều trị có nhiều chưa rõ, đặc biệt là căn cứ sử dụng các biện pháp thải độc (như lọc máu liên tục, thay huyết tương, MARS...), hỗ trợ điều trị trong bệnh cảnh lâm sàng nặng nề, diễn biến phức tạp mà không có nhiều thuốc giải độc đặc hiệ.

II. MỘT SỐ THỐNG KÊ DỊCH TỄ

Tỷ lệ viêm gan nhiễm độc rất khó xác định do không biết được chính xác lượng bệnh nhân phơi nhiễm, thiếu các công cụ chẩn đoán đặc hiệu và các báo cáo có hệ thống [20]. Nghiên cứu tại Pháp và Iceland cho thấy ước tính có tỷ lệ mắc thô 14­19 ca/100.000 dân/năm [30, 13].

+ Tại Việt Nam, chưa có thống kê đầy đủ và toàn diện về VGNĐ và suy gan cấp do VGNĐ. Số liệu từ Phòng thông tin Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai (TTCĐ) trong 3 năm 2009, 2010, 2011 tỷ lệ bệnh nhân ngộ độc các thuốc gây độc cho gan có xu hướng ngày càng gia tăng, lần lượt là: 5,0%, 7,5%, 8,7% trên tổng số bệnh nhân vào điều trị, tỷ lệ tiến triển thành suy gan cấp gây tử vong 50-66,7% [3, 2, 1].

+ Trên thế giới, thống kê về VGNĐ không đồng nhất về phương pháp, phạm vi và thời gian nghiên cứu.

Tại Mỹ: năm 2008, Chalasani, nghiên cứu trên 300 bệnh nhân (nữ 60%) thấy 3 nguyên nhân thường gặp gây VGNĐ là: amoxicillin/clavunate (8%), nitrofurantoin (4%) và isoniazid (4%), tử vong 8%, 14% tiến triển thành mạn tính, 9 ca được ghép gan (2%) [17]. Năm 2010, William Bernal và cs., thống kê trong vòng 10 năm (1987-2006) gặp 212 trường hợp suy gan cấp do VGNĐ, trong đó loại thuốc thường gặp nhất là: isoniazid (48 BN, 22,6%), phenytoin (20 BN, 9,4%), propylthiouracil (19 BN, 8,9%) [37]. Reuben và cs. Nghiên cứu 1990-2002, 270 trường hợp suy gan cấp phải ghép gan do ngộ độc thuốc (49% ngộ độc paracetamol, còn lại 51% là các phản ứng đặc ứng), ước tính 11% các ca suy gan cấp là do ngộ độc tưc.

Tại Pháp, năm 2002, Sgro và cs. nghiên cứu trên 109 BN (53% nữ), thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (12%), NSAIDs (12%), kháng sinh (10%), tử vong 3% [29].

Tại Tây Ban Nha, năm 2005, Andrade và cs. nghiên cứu trên 461 BN (nữ 49%), thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (13%), thuốc điều trị Lao (5%), ibuprofen (4%); tử vong 5%, ghép gan 8 ca (2%), 10% trở thành mạn tính[6].

Tại Iceland, năm 2013, Bjornsso và cs. Nghiên cứu trên 96 BN (56% nữ) thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: amoxicillin/clavunate (22%), diclofenac (6%), azathioprine (4%); tử vong 1% 14].

Tại Trung Quốc, năm 2013, Zhou và cs. nghiên cứu trên 24112 BN (46% nữ) thấy 3 nguyên nhân thường gặp là: thuốc điều trị Lao (31%), thuốc khác và điều trị bổ trợ (19%), kháng sinh 10%; tử vong 3% 39].

Tại Hàn Quốc, năm 2012, Suk và cs. nghiên cứu trên 371 BN (63% nữ) thấy nguyên nhân thường gặp nhất là thuốc chống nấm, và thảo dược (63%); 2 ca ghép gan và 1% tiến triển thành mạn tính [35].

Về nguyên nhân thảo dược và các thuốc YHCT gây VGNĐ, thường gặp hơn cả ở Châu Á so với Mỹ và Châu Âu: Tỷ lệ đặc biệt cao ở Hàn Quốc (63%) [35], Trung Quốc (19%) [39]; Iceland (16%) [14]; Mỹ (2,8%) [37]; Tây Ban Nha (2%) [6].

STT

Tác giả

Thuốc thường gặp

Thảo
dược

Số BN

Tử
vong

Ghép
gan

Thành
mạn
tính

(1)

(2)

(3)

1

Chalasani và cs (Mỹ, 2008) [17]

Amoxicillin/
Clavulanate
(8%)

Nitrofurantoin
(4%)

Isoniazid (4%) Trimethoprim/ sulfamethoxazole (4%)

9%

N: 300 (Nữ 60%) Tuổi TB: 48

8%

2% (9)

14%

2

Zhou và cs. (Trung Quốc, 2013) [39]

Thuốc điều trị Lao (31%)

CAM (19%)

Kháng sinh (10%)

19%

N:
24112
(Nữ
46%)

3%

 

 

3

Suk và cs. (Hàn Quốc, 2012) [35]

Thuốc chống nấm

 

 

63%

N: 371 (Nữ 63%)

 

1% (2)

1% (3)

4

Andrade và cs. (Tây Ban Nha, 2005) [6]

Amoxicillin/
Clavulanate
(13%)

Ebrotine (5%) INH/rifampin/ pyrazinamide (5%)

Ibuprofen (4%)

2%

N: 461 (Nữ 49%)

5%

2% (8)

5%
(46)

5

Bjornsson và cs. (Iceland, 2013)
[14]

Amoxicillin/
Clavulanate
(22%)

Diclofenac
(6%)

Azathioprine
(4%)

16%

N: 96, (Nữ 56%)

1%

 

7% (7)

6

Sgro và cs. (pháp, 2002) [29]

Amoxicillin/
Clavulanate
(12%)

NSAIDs (12%)

Nevirapine (9%)

 

N: 109 (Nữ 53%)

6%

 

 

3. CƠ CHẾ VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC

Dựa trên cơ chế tác động của thuốc trên gan người ta phân làm hai loại:

Loại 1: Là loại thuốc gây độc cho gan phụ thuộc vào hàm lượng đó là loại thuốc có thể biết trước là sẽ độc cho gan.

Loại 2: Là thuốc gây tổn thương gan do phản ứng quá mẫn, không phụ vào hàm lượng.

Ngoài ra còn loại thứ 3 không gây tổn thương gan về mặt vi thể nhưng lại làm rối loạn chức phận của gan.

3.1 Các hình thức gây tổn thương tế bào gan

Ít nhất 6 hình thức gây tổn thương gan đã được nhận diện [38]:

(1)Thay đổi nội môi canxi trong tế bào dẫn tới tách rời hoạt động của các sợi actin trên bề mặt tế bào gan, màng tế bào bị vỡ dẫn tới hiện tượng tiêu tế bào [A - Hình 1];

(2)Sự gãy vỡ sợi actin có thể xuất hiện ở gần các kênh (canaliculus), phần đặc biệt của tế bào gan đảm trách bài tiết mật. Mất quá trình tạo nhung mao và ngừng bơm vận chuyển như MRP3 (multidrug-resistance-associated protein-3) giúp ngăn ngừa bài tiết bilirubin và các phức hợp hữu cơ khác [B - Hình 1];

(3)Nhiều phản ứng của tế bào gan kéo theo hệ P-450 cytochrom chứa hem, sản sinh phản ứng năng lượng cao dẫn tới gắn đồng hóa trị thuốc với enzyme, tạo nên các phức hợp mới không có chức năng [C - Hình 1];

(4)Các phức hợp thuốc-enzyme di trú lên bề mặt tế bào trong các bọc nhỏ tác động giống như kháng nguyên đích của tế bào T đến tấn công ly giải, kích thích nhiều dạng đáp ứng miễn dịch (tế bào T và các cytokine) [D - Hình 1];

(5)Hoạt hóa con đường chết theo chương trình thông qua receptor TNF-a hoặc Fas dẫn tới chết tế bào theo chương trình [E - Hình 1];

(6)Một số chất (thuốc) ức chế chức năng ti thể bằng tác động kép lên quá trình p-oxy hóa (tác động sản sinh năng lượng bằng ức chế tổng hợp NAD và FAD, gây giảm sản sinh ATP) và các enzym trong chuỗi hô hấp tế bào. Các acid béo tự do không được chuyển hóa và thiếu hô hấp yếm khí dẫn tới tích tụ lactate và các gốc tự do. Các loài phản ứng với oxy (reactive oxygen species) có thể làm đứt gãy các DNA của ty thể. Kiểu tổn thương này là đặc trưng của nhiều tác nhân khác nhau bao gồm cả các chất ức chế sao ngược nucleoside (nucleoside reverse-transcriptase inhibitors) - gắn trực tiếp vào DNA của ty thể, như acid valproic, tetracycline, và aspirin [F - Hình 1].

Các hình thức gây tổn thương gan

Các hình thức gây tổn thương gan

Hình 1. Các hình thức gây tổn thương gan [38]

3.2 Các cơ chế gây viêm gan nhiễm độc

3.2.1 Cơ chế gây độc phụ thuộc liều (Intrinsically hepatotoxic drugs)

Acetaminophen là ví dụ điển hình cho thuốc gây VGNĐ thuốc phụ thuộc liều lượng với cơ chế gây độc đã được hiểu biết khá rõ, đó là sự hình thành các chất chuyển hóa trung gian có hoạt tính phản ứng cao N-acetyl-p-benzoquinone (NAPQI) [25], tuy nhiên cơ chế đáp ứng miễn dịch cũng tham gia vào quá trình sinh lý bệnh này.

Acetaminophen được chuyển hóa chủ yếu qua gan bằng phản ứng liên hợp pha II với sulfation và glucuronidation. Chỉ một lượng rất nhỏ acetaminophen được chuyển hóa bằng phản ứng pha II - oxy hóa bởi hệ cytochrome P450 (CYP) và sau đó là phản ứng liên hợp ở pha II. Oxy hóa acetaminophen bởi CYP2E1 và isoenzym CYP3A4 có thể tạo thành một lượng NAPQI với số lượng thay đổi, sau đó chất này liên hợp với glutathione và được khử độc theo những cơ chế sinh lý nhất định để thành acid mercapturic. Khi lượng acetaminophen uống vào quá lớn, con đường chuyển hóa thông qua sulfation và glucuronidation bị quá tải, lượng NAPQI tăng lên nhanh chóng làm lượng glutathione dự trữ trong gan bị suy giảm, làm giảm khả năng khử độc thuốc [22]. Chất chuyển hóa đồng hóa trị gắn vào protein tế bào gan có thể làm phá vỡ chức năng ty thể kết quả là tế bào gan bị tổn thương. (Hình 2).

Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol

Hình 2. Cơ chế viêm gan nhiễm độc paracetamol [31]

3.2.2 Cơ chế đặc ứng (Idiosyncratic DILI)

Hầu hết các trường hợp tổn thương do

thuốc đều được quy theo thuật ngữ “đặc ứng - idiosyncratic” - đó là tổng hợp các đặc điểm thống nhất và đặc hiệu với từng cá thể - không liên quan tới liều thuốc, đường dùng và thời gian dùng thuốc. Tuy nhiên phản ứng đặc ứng còn phụ thuộc vào nhiều yếu tố, trong đó có 3 yếu tố chính: thuốc, cơ thể và môi trường.

3.2.3 Cơ chế gây độc ty thể (Mitochondrial toxicity)

Một dạng không thường gặp nhưng rất khác

biệt của viêm gan do thuốc là do: (1) Ức chế tái tổng hợp DNA của ty thể, dẫn tới giảm số lượng ty thể, tổn thương tế bào gan, xơ hóa, tắc mật...

Lâm sàng biểu hiện bằng: mệt mỏi, sụt cân và buồn nôn. Xét nghiệm thường thấy: hạ đường huyết, tăng amoniac và toan acid lactic nhưng chỉ tăng nhẹ ALT [23]; (2) Một số thuốc có thể tham gia và ức chế quá trình p oxy hóa ty thể của acid béo, dẫn tới suy chức năng ty thể [18]; valproate cũng có thể ức chế trực tiếp chuỗi hô hấp tế bào và do đó làm giảm tổng hợp ATP [32].

3.2.4 Cơ chế tắc mật (Mechanisms cholestatic DILI)

Tắc mật do thuốc là do dòng dẫn mật bị tổn thương dẫn tới ứ acid mật trong tế bào gan. Tác động gây độc tế bào của acid mật có thể gây nên tổn thương gan dẫn tới xơ gan, xơ hóa đường mật biểu hiện bằng suy gan cấp hoặc mạn tính [21]. Biểu hiện lâm sàng của viêm gan tắc mật bao gồm vàng da, ngứa và tăng men phosphatase kiềm [33]. Có một số cơ chế như sau: (1) Viêm gan tắc mật do hệ quả của tổn thương tế bào đường mật gây ra do bài tiết qua mật các chất chuyển hóa độc;

Thuốc trực tiếp hay giáp tiếp ức chế protein bơm bài xuất muối mật (BSEP) như: closporin, rifampicin và estradiol...; (3) Hậu quả của tương tác giữa các loại thuốc; hoặc thuốc có thể gắn vào một protein vận chuyển và do đó làm thay đổi khả năng vận chuyển để đào thải các thuốc khác gây độc; (4) Tổn thương do tự miễn dịch với tế bào biểu mô đường mật, chết tế bào theo chương trình [10], [36], [19]...

3.2.5 Cơ chế dị ứng (Immune mechanisms)

Thuốc là một phân tử nhỏ có thể gắn với protein (hapten hóa) trong những tình trạng sinh lý nhất định, hoặc theo sau hoạt hóa chuyển hóa. Tế bào trình diện kháng nguyên APC có thể thực bào phức hợp thuốc-protein và trình diện đến tế bào T-helper thông quan phân tử MHC type II. Sự khác nhau của các genotype kháng nguyên bạch cầu người có thể dẫn tới sự khác nhau của các rãnh gắn peptide MHC, dẫn tới hai hệ quả: a - không hoạt hóa tế bào T helper - dung nạp thuốc; b - hoạt hóa mạnh tế bào T helper, dẫn tới tổn thương chết tế bào gan. Đáp ứng miễn dịch của vật chủ với một thuốc, chất chuyển hóa hay protein lạ là bệnh nguyên quan trọng gây ra VGNĐ. Đặc điểm cơ bản của phản ứng miễn dịch dị ứng hoặc tăng nhạy cảm là nổi ban hoặc tăng bạch cầu ưa acid thường chỉ thấy ở một lượng ít bệnh nhân VGNĐ [17]. Trong một nghiên cứu tiến cứu, Bonkovsky và cs. cho thấy có 7% bệnh nhân VGNĐ có tăng bạch cầu ưa acid, 26% có nổi ban, 31% có sốt [15].

Vai trò đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong viêm gan

Hình 3. Vai trò đáp ứng miễn dịch của vật chủ trong VGNĐ [31]

4. Nguyên nhân

4.1 Ngộ độc thuốc

Có khoảng hơn 900 thuốc gây VGNĐ, bảng dưới đây cho biết đặc điểm của một số thuốc thường gặp gây VGNĐ

Bảng 2. Đặc điểm một số thuốc thường gặp gây viêm gan nhiễm độc [24]

Kháng sinh

Thời gian tiềm tàng

Đặc điểm thương tổn

Amoxicillin/Clavulanate

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan; Tổn thương thường gặp sau khi đã ngừng thuốc

Isoniazid

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan cấp tương tự viêm gan virus cấp

Trimethoprim/

sulfamethoxazole

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tắc mật, có thể tổn thương tế bào gan; thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid)

Fluoroquinolones

Ngắn

Thay đổi: tổn thương tế bào gan, tắc mật hoặc hỗn hợp (tỷ lệ tương đương)

Macrolides

Ngắn

Tổn thương tế bào gan, có thể tổn thương tắc mật

Nitrofurantoin

 

 

Thể cấp (hiếm gặp)

Ngắn

Tổn thương tế bào gan

Thể mạn

Vừa tới dài

(Hàng tháng tới hàng năm)

Tổn thương tế bào gan điển hình; thường giống với viêm gan tự miễn tự phát

Minocycline

Vừa tới dài

Tổn thương tế bào gan và thường giống viêm gan tự miễn

Thuốc chống động kinh

 

 

Phenytoin

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan, hoặc tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Carbamazepine

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật thường kèm theo đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Lamotrigine

Trung bình

Tổn thương tế bào gan với đặc điểm miễn dịch dị ứng (sốt, ban, tăng bạch cầu ưa acid) (Hội chứng tăng nhạy cảm thuốc chống co giật)

Valproate

 

 

Tăng amoniac máu

Trung bình tới dài

Tăng ammoniac máu, bệnh não

Tổn thương tế bào gan

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Hội chứng giống Reye

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, toan máu, thoái hóa mỡ túi nhỏ

Thuốc giảm đau

 

 

Chống viêm không steroid

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Thuốc điều hòa miễn dịch

 

 

Interferon-fi

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan

Interferon-a

Trung bình

Tổn thương tế bào gan, viêm gan giống tự miễn

Thuốc kháng TNF

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan, có thể có đặc điểm viêm gan tự miễn

Azathioprine

Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật, tổn thương tế bào gan, có thể biểu hiện tăng áp lực tĩnh mạch cửa (bệnh tắc tĩnh mạch, tăng sản tái sinh nốt)

Thảo dược và thực phẩm chức năng

 

 

Dịch chiết trà xanh (catechin)

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan

Steroid đồng hóa

Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật

Pyrrolizidne alkaloid

Trung bình tới dài

Hội chứng tắc nghẽn xoang (Sinusoidal obstruction syndrome)

Flavocoxib

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan hỗn hợp hoặc tắc mật

Hỗn hợp

 

 

Methotrexate (uống)

Kéo dài

Gan nhiễm mỡ, xơ hóa

Allopurinol

Ngắn tới trung bình

Tổn thương tế bào gan hoặc hỗn hợp, thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch. Granulomas often present on biopsy

Amiodarone (uống)

Trung bình tới dài

Tổn thương tế bào gan, hỗn hợp hoặc tắc mật. Gan thoái hóa mỡ túi lớn (Macrovesicular steatosis) và viêm gan nhiễm mỡ (Steatohepatitis)

Androgen-containing

steroids

Trung bình tới dài

Tổn thương tắc mật; tăng sản dạng nốt hoặc ung thư tế bào biểu mô gan

Thuốc mê dạng hít

Ngắn

Tổn thương tế bào gan. Có thể có đặc điểm dị ứng miễn dịch ± sốt

Sulfasalazine

Ngắn tới trung bình

Hỗn hợp, tổn thương tế bào gan hoặc tắc mật. Thường có đặc điểm dị ứng miễn dịch

Ức chế bơm proton

Ngắn

Tổn thương tế bào gan; rất hiếm gặp

Ngắn: 3-30 ngày; trung bình: 30-90 ngày; dài: > 90 ngày.

(1) Paracetamol [27]

 Ngộ độc paracetamol vẫn là nguyên nhân gây VGNĐ hàng đầu, chiếm khoảng 40% các ca suy gan cấp ở Mỹ. Paracetamol khá an toàn ở liều điều trị (3-4 g/ngày), nhưng có thể gây nên VGNĐ khi tăng liều. Liều thấp nhất gây độc là 7,5 - 10 g/ngày, tổn thương gan nặng khi uống 15-25 g/ngày. Nồng độ paracetamol máu sau uống 4-16 giờ được coi là chỉ dấu tiên lượng tốt nhất.

(2)Kháng sinh

Hầu hết kháng sinh gây VGNĐ thường do cơ chế đặc ứng, thông qua phản ứng miễn dịch với chất chuyển hóa gây độc cho gan. Tỷ lệ gây viêm gan nhiễm được thường gặp trên lâm sàng với các kháng sinh amoxicillin/clavulanate, coximoxazole cũng như flucloxacillin; tỷ lệ thấp hơn với nhóm macrolide, tetracycline và fluoroquinolone. Nhóm thuốc chống lao thường gặp nhưng biểu hiện đa dạng từ mức độ tăng men gan không triệu chứng lâm sàng tới suy gan cấp nặng [28].

(3)Thuốc YHCT và thực phẩm chức năng

Các bài thuốc có thể pha thêm nhiều loại khác như kim loại nặng (chì, asen), acetaminophen, aspirin, steroid...

Ma hoàng là vị thuốc nam được nhắc tới nhiều có khả năng gây nhiễm độc gan, ngoài ra còn nhiều các alkaloid chưa được nghiên cứu đầy đủ như pyrolizidine, teucrium, atractylis, viscum, methysticum.

(4)Các thuốc khác

Có rất nhiều loại thuốc gây ra viêm gan nhiễm độc: thuốc điều trị lao, thuốc chống viêm không steroid, thuốc chống động kinh...

(4.2)Hoá chất

Các hoá chất ngoại sinh chuyển hoá ở gan qua nhiều giai đoạn kết quả hình thành nên các gốc tự do có hoạt tính cao và là một trong những nguyên nhân gây tổn thương tế bào gan: Paraquat là hoá chất diệt cỏ gây tổn thương gan, rất thường gặp ở TTCĐ. Paraquat gây độc cho cơ thể chủ yếu qua đường ống tiêu hóa. Khi bị ngộ độc các triệu chứng sớm xuất hiện tại hệ tiêu hoá như đau bụng, loét miệng họng, thực quản. Tổn thương gan tuỳ thuộc mức độ nhiễm độc, nặng có biểu hiện gan to, vàng da kèm theo các triệu chứng suy sụp tế bào gan dẫn tới suy gan cấp. Tuy nhiên, nguyên nhân trực tiếp gây tử vong là do xơ hóa phổi không hồi phục.

Các hóa chất dùng trong công nghiệp, tiêu dùng cũng gây VGNĐ: nhóm fluor, chlor hoặc halogen gây hoại tử tế bào gan, thoái hóa mỡ trong gan.

(4.3)Độc tố tự nhiên

(1)Nấm độc amatoxin

Độc tố amatoxins tìm thấy trong các loài: Amanita, Galerina, Lepiota. Độc tố này gồm 4 loại:

Alpha, beta, gamma, epsilon. Alpha, beta, gamma là những chất độc chính gây tử vong ở người. Ở Việt Nam thường gặp hai loài: Amanita Virosa và Amanita Verna gây nên các vụ ngộ độc gây chết nhiều người ở đồng bào dân tộc miền núi phía Bắc.

Cơ chế gây độc: Amatoxin khi vào cơ thể nhanh chóng gắn vào men ARN polymerase II ức chế mARN không hồi phục, dẫn đến giảm tổng hợp Protein và gây chết tế bào. Cơ quan đích chính là màng nhày ruột, tế bào gan và ống lượn gần của thận. Ngoài cơ chế tổn thương trực tiếp tế bào gan, alpha amatoxin còn kết hợp với các cytokine gây tổn thương tế bào theo kiểu chết có chương trình.

(2)Vi nấm chứa ochratoxin A

Ochratoxin A là độc tố vi nấm từ các loài nấm Aspergillus, ngộ độc có thể dẫn tới suy gan tối cấp, tử vong trong vòng vài ngày, thường gặp trong vụ dịch, đặc biệt ở đồng bào dân tộc ở vùng núi phía Bắc Việt Nam do ăn gạo, ngô có chứa nấm mốc. Hiểu biết về cơ chế bệnh sinh và những tiến bộ trong điều trị đã tạo nên những thành công vượt bậc trong kiểm soát và điều trị ngộ độc loại này [5].

(3)Ong đốt

Thành phần của nọc ong: Các amin sinh học, phospholipase A, phospholipase B, hyaluronidase, antigen 5 acid phosphatase (đều có bản chất là protein), peptid gây tan tế bào mast, kinin.

Các tác dụng sinh học của nọc ong: Gây đau tại chỗ. Trực tiếp gây tan máu, thí nghiệm trên thỏ thấy nó gây ngưng kết tiểu cầu. Có đặc tính gây hoạt hoá bề mặt tế bào mast và liên quan đến vai trò gây tan máu của nó. Làm giảm cholesterol và lipid máu. Tác dụng độc lên thần kinh, chủ yếu lên chức năng tuỷ sống gây ra các biểu hiện tăng kích thích, co cơ, co giật. Tác động lên gan: hoại tử trung tâm tiểu thuỳ gan và viêm các ống mật ngoại vi, có thể do tác dụng trực tiếp của nọc ong.

(4)Các độc tố tự nhiên khác: mật cá, mật động vật khác, catharidin trong sâu ban miêu...

(5)Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc

(5.1)Triệu chứng lâm sàng và cận lâm sàng

Khi đã loại trừ các trường hợp viêm gan do nguyên nhân ngoài ngộ độc, có thể chẩn đoán xác
định VGNĐ bằng cách xem xét thêm các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng như: dị ứng với thuốc nghi ngờ ngộ độc, theo dõi diễn tiến của bệnh nhân sau dừng thuốc nghi ngờ ngộ độc, đánh giá các chỉ số sinh hóa, sinh thiết gan và kết hợp với định lượng nồng độ độc chất nếu có thể.

+ Tổn thương gan vừa đến nặng có biểu hiện lâm sàng gần giống viêm gan virus, đặc trưng bởi khởi phát nhanh, mệt mỏi, vàng da song hành cùng xét nghiệm men gan tăng. Mỗi thuốc hay độc chất có bệnh cảnh lâm sàng đặc trưng: tổn thương tế bào gan thường men gan tăng cao (ít nhất gấp 5 lần bình thường), tăng phosphatase kiềm và bilirubin là đặc trưng của viêm gan thể tắc mật. Nguy cơ tử vong thường tăng ở bệnh nhân có tuổi cao [26].

+ VGNĐ liên quan tới dị ứng thuốc: thường có ban đỏ, sốt, thời gian ủ bệnh ngắn (dưới 1 tháng), triệu chứng xuất hiện nhanh và tái phát sau khi dùng lại thuốc; xét nghiệm thấy bạch cầu ưa acid tăng cao trong máu ngoại vi, giảm bạch cầu trung tính, giảm tiểu cầu, thiếu máu tan máu, suy thận hoặc viêm tụy đi kèm, một số có trường hợp xuất hiện bệnh da nặng như hội chứng Steven-Johnson, hội chứng Lyell - là bằng chứng sát thực cho thấy biểu hiện quá mẫn với thuốc. Đặc biệt, có thể phát hiện phản ứng dị ứng-miễn dịch thông qua tìm thấy các tự kháng thể trong huyết thanh như: kháng thể kháng nhân, kháng thể kháng cơ trơn.

+ Một số triệu chứng trên bệnh nguyên đặc hiệu:

(1)Ngộ độc paracetamol: Bệnh nhân thường biểu hiện dấu hiệu tiêu hóa sau uống12­24 giờ, pha muộn 24-48 giờ. Viêm gan hoặc suy gan cấp xuất hiện từ 72-96 giờ sau uống. Có thể phòng ngừa VGNĐ paracetamol bằng cách chỉ định sớm acetyl-cysteine sớm, trong vòng 12 giờ.

(2)Ngộ độc nấm chứa amatoxin: Triệu chứng lâm sàng chia làm 4 giai đoạn: (1) Giai đoạn ủ bệnh (8 đến 24 giờ, trung bình 12 giờ): Không có triệu chứng lâm sàng; (2) Giai đoạn dạ dày ruột (8 đến 24 giờ): Đi ngoài phân toàn nước giống như tả; đau bụng; buồn nôn, nôn ra thức ăn và dịch tiêu hoá. Các triệu chứng trên thường xuất hiện trung bình sau 12 giờ, kéo dài khoảng 1-2 ngày, một số ít trường hợp kéo dài hơ. Nếu không điều trị giai đoạn này, thường có mất nước và điện giải, nặng hơn có thể sốc giảm thể tích, tụt huyết áp, suy chức năng thận, toan chuyển hoá; (3) Giai đoạn tiến triển âm thầm (36 đến 48 giờ): Triệu chứng về tiêu hoá giảm dần, BN cảm thấy khoẻ hơn nhưng tổn thương gan bắt đầu xuất hiện: vàng da, vàng mắt, tiểu vàng, gan to nhẹ, mềm; men gan, LDH và bilirubin tăng dần; (4) Giai đoạn suy gan (trên 48 giờ, có trường hợp muộn từ 4 đến 7 ngày). Các tổn thương gan nhẹ đến nặng: vàng da, RLĐM, bệnh lý não do gan. Bệnh nhân tổn thương trong tình trạng suy gan cấp do các biến chứng: chảy máu do rối loạn đông máu, phù não, nhiễm khuẩn, suy đa tạng...

(5.2)Chẩn đoán viêm gan nhiễm độc

(5.2.1)Phương pháp chẩn đoán

Rất hiếm khi có thể chẩn đoán xác định VGNĐ trên lâm sàng. Trừ một số trường hợp đặc biệt như biết chắc chắn nguyên nhân, như ngộ độc paracetamol, trong trường hợp này cần định lượng nồng độ paracetamol máu. Một số trường hợp khác như: ngộ độc nấm amatoxin, có thể xác định bằng mẫu nấm bởi chuyên gia, xét nghiệm đặc hiệu; định lượng nồng độ ochratoxin A trong nước tiểu hoặc huyết thanh... để chẩn đoán xác định.

Như vậy, hầu hết chẩn đoán VGNĐ chưa có tiêu chuẩn vàng, tin cậy, vì vậy, các nhà gan mật trên thế giới và trong nước chấp thuận chẩn đoán VGNĐ với nhiều mức độ tin cậy khác nhau, dựa vào sự phối hợp của nhiều yếu tố như mức độ cải thiện lâm sàng sau khi ngừng thuốc gây độc cho gan và sau khi loại trừ các nguyên nhân khác gây bệnh cho gan ngoài chất độc. Chẩn đoán VGNĐ cần tuân theo một quy trình nhất định:

(1)Tầm soát phơi nhiễm các thuốc, chất độc và đánh giá khả năng gây độc cho gan của các thuốc này: Hỏi bệnh nhân và người nhà về tiền sử dùng thuốc.

(2)Loại trừ các nguyên nhân khác gây tổn thương gan: Hỏi bệnh, khám lâm sàng và các xét nghiệm để loại trừ các trường hợp như: viêm gan virus, viêm gan do lạm dụng rượu, viêm gan tự miễn, các yếu tố như nhiễm khuẩn, thiếu máu... và tiến hành các biện pháp chẩn đoán hình ảnh để loại trừ nguyên nhân do tắc mật.

Bảng 3. Các xét nghiệm cần làm để chẩn đoán loại trừ VGNĐ

Test

Tình trạng

Chú thích

Huyết thanh chẩn đoán virus + HBsAg + IgM anti-HAV + IgM anti-HBc + Anti-HCV + IgM-CMV + IgM-EBV + Herpes virus

+ Viêm gan virus

+ Ít gặp ở bệnh nhân cao tuổi, đặc biệt là viêm gan A, tìm các yếu tố nguy cơ dịch tễ.

Huyết thanh chẩn đoán vi khuẩn: Salmonella, Campylobacter, Listeria, Coxiella, Rickettsia, Leptospira

+ Viêm gan nhiễm khuẩn

+ Nếu có sốt và/hoặc tiêu chảy

Huyết thanh chẩn đoán giang mai

+ Giang mai thứ phát

+ Nhiều bạn tình.

Bệnh tự miễn (ANA, ANCA, AMA, ASMA, anti-LKM-1)

+ Viêm gan tự miễn, xơ gan mật tiên phát

+ Hay gặp ở phụ nữ

Tỷ lệ AST/ALT > 2

+ Viêm gan rượu

+ Lạm dụng rượu. Tăng men gan vừa dù biểu hiện lâm sàng nặng.

Ceruloplasmine, Đồng niệu

+ Bệnh Wilson

+ Bệnh nhân dưới 40 tuổi

Alfa-1 antitrypsin

+ Bệnh thiếu Alfa-1 antitrypsin

+ Bệnh phổi phối hợp

Men gan tăng cao

Viêm gan thiếu máu

+ Tụt huyết áp, sốc, suy tim...

Giãn đường mật (siêu âm, CT, MRCP, ERCP)

+ Tắc mật

Đau bụng cơn, thể viêm gan tắc mật hoặc hỗn hợp

Phát hiện: Thâm nhiễm ác tính

+ Ung thư vú di căn + Thâm nhiễm trong bệnh bạch cầu

 

Gần đây, một số nhóm tác giả đưa ra phương pháp đánh giá viêm gan nhiễm độc thuốc dựa theo bảng điểm RUCAM [24]. Tuy nhiên, giá trị của phương pháp còn chưa cao nhưng lợi điểm là có thể thống nhất được phương pháp chẩn đoán đồng nhất cho các nghiên cứu

5.2.2 Chẩn đoán phân loại viêm gan nhiễm độc

Có nhiều cách phân loại VGNĐ: (1) Theo nguyên nhân, tổn thương gan cấp do ngộ độc thuốc là tổn thương rất thường gặp chiếm khoảng 10% số trường hợp viêm gan cấp [40]. Chẩn đoán chính xác nguyên nhân sẽ giúp cho việc điều trị giải độc đặc hiệu; (2) Theo lâm sàng và xét nghiệm: các hình thức tổn thương cấp có thể gặp như tổn thương gây độc tế bào, tắc mật hoặc hỗn hợp gây độc tế bào và tắc mật hoặc hiếm gặp hơn là tổn thương thoái hóa mỡ [9]. Đặc điểm của các chỉ số xét nghiệm giúp cho theo dõi điều trị và tiên lượng viêm gan nhiễm độc, tiên lượng nặng hơn ở nhóm tổn thương gây độc tế bào có biểu hiện vàng da [7] , [12]; (3) Theo cơ chế gây độc có: cơ chế gây độc tế bào trực tiếp, đặc ứng, miễn dịch và chuyển hóa; (4) Theo mô bệnh học: hoại tử, chết tế bào theo chương trình; tắc mật; thoái hóa mỡ...

6. Điều trị

Điều trị VGNĐ cần nhấn mạnh nguyên tắc là:

ngừng các thuốc gây độc cho gan, (2) điều trị hỗ trợ nhằm duy trì các chức năng cơ bản của gan, (3) dùng thuốc giải độc nếu có, (4) khắc phục biến chứng và chờ gan hồi phục, (5) ghép gan nếu có điều kiện và chỉ định. Muốn giảm thiểu các biến
chứng, giảm thiểu tỷ lệ tử vong cần tác động vào tất cả các nguyên tắc này.

Trên thế giới cũng như tại Việt Nam các năm gần đây người ta nói nhiều tới vai trò của các phương thức lọc máu hỗ trợ điều trị VGNĐ có hoặc không suy gan cấp. Cao cấp nhất hiện nay là phương thức lọc máu hấp phụ phân tử tái tuần hoàn (MARS), phương thức này được coi là một trong những công cụ hỗ trợ gan tiên tiến và có nhiều ưu điểm nhất hiện nay, tuy nhiên quá đắt tiền, do vậy khả năng ứng dụng rộng rãi là rất hạn chế. Thiết bị hỗ trợ gan ngoài cơ thể ELAD - Extracorporeal Liver Assist Device, cũng mới đang trong giai đoạn nghiên cứu thử nghiệm lâm sàng.

Tại Việt Nam, có một số công trình nghiên cứu công bố giá trị của thay huyết tương trong điều trị suy gan cấp do viêm gan nhiễm độc nặng, năm 2011 tác giả Ngô Đức Ngọc và cs. nghiên cứu thấy rằng thay huyết tương (PEX) là biện pháp tốt giúp loại bỏ bilirubin 30-50% sau mỗi lần lọc [3]. Không những thế, thay huyết tương còn có tác dụng giảm men gan và tăng tỷ lệ prothrombin có ý nghĩa thống kê. Tác dụng này có tính chất điều chỉnh rối loạn đông máu đồng thời hỗ trợ gan ở bệnh nhân suy gan cấp do ngộ độc nặng. Tỷ lệ tử vong trong nghiên cứu là 66,7% - một con số cũng khá có ý nghĩa trong bối cảnh tỷ lệ tử vong do suy gan cấp là rất cao. Năm 2012, tác giả Phạm Duệ và cs. nghiên cứu thấy rằng PEX là biện pháp điều trị hỗ trợ có hiệu quả trong suy gan cấp ở bệnh nhân viêm gan nhiễm độc, thay huyết tương cải thiện tình trạng giảm đông, tăng tỉ lệ fibrinogen và cho rằng cần chỉ định thay huyết tương sớm hơn, ở những bệnh nhân nặng cần thay theo chương trình [2, 4]. Do đó, tại Trung tâm Chống độc - Bệnh viện Bạch Mai ngày càng cải tiến quy trình kỹ thuật thay huyết tương cho VGNĐ nặng, thay huyết tương đã giúp dần giảm tỷ lệ tử vong do được thực hiện theo kế hoạch bằng cách chỉ định sớm, đúng và phù hợp giúp tăng đào thải độc chất và hỗ trợ chức năng gan kịp thời.

7. Kết luận

Viêm gan nhiễm độc là bệnh lý ngày càng trở nên phổ biến và thường gặp. Điều trị VGNĐ có nhiều khó khăn do: (1) chẩn đoán kó - đa số phải dựa vào chẩn đoán loại trừ hoặc bảng điểm;

điều trị có nhiều điểm chưa thống nhất do: chưa xác định được nguyên nhân, cơ chế bệnh sinh phức tạp, thiếu các thuốc giải độc đặc hiệu. Nghiên cứu sâu về cơ chế bệnh sinh sẽ giúp ích rất nhiều cho điều trị đặc hiệu.

Các phương pháp lọc máu hỗ trợ gan, trong đó có biện pháp thay huyết tương trong điều trị VGNĐ thể nặng là một biện pháp có tính mới và ý nghĩa không chỉ trong vấn đề thải độc mà còn có tác động hỗ trợ gan, chờ gan hồi phục, biện pháp này cần được tích cực nghiên cứu trong căn cứ chỉ định cũng như phối hợp với các biện pháp khác, kể cả ghép gan để ngày càng làm giảm có ý nghĩa tỷ lệ tử vong do viêm gan nhiễm độc.

 

NGHIÊN CỨU GIÁ TRỊ CỦA CEA, CYFRA21-1 TRONG CHẨN ĐOÁN UNG THƯ PHỔI TẠI BỆNH VIỆN ĐA KHOA TRUNG ƯƠNG THÁI NGUYÊN

NGHIÊN CỨU NỒNG ĐỘ TROPONIN T ĐỘ NHẠY CAO Ở BỆNH NHÂN NAM ĐỢT CẤP BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ GÚT NĂM 2016

BÁO CÁO CA LÂM SÀ NG: HẸP TĨNH MẠCH CHẬU GỐC PHẢI Ở BỆNH NHÂN CHẠY THẬN NHÂN TẠO

CƠ CHẾ KHÁNG INSULIN

CẬP NHẬT LIỆU PHÁP INSULIN THEO ADA/EASD 2015 TRONG ĐIỀU TRỊ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG TÝP 2

ĐẶC ĐIỂM DỊ DẠNG NANG PHỔI BẨM SINH Ở TRẺ EM TẠI BỆNH VIỆN NHI TRUNG ƯƠNG TỪ 1/2011-7/2015

CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH THEO GOLD 2015

ĐỘT QUỴ TRÊN BỆNH NHÂN RUNG NHĨ VÀ TÌNH HÌNH DỰ PHÒNG ĐỘT QUỴ Ở BỆNH NHÂN RUNG NHĨ TẠI CÁC KHU VỰC TRÊN THẾ GIỚI

ỨNG DỤNG PHƯƠNG PHÁP ĐO LƯỜNG BÃO HÒA OXY MÁU TĨNH MẠCH TRỘN SVO2 TRONG HỒI SỨC HUYẾT ĐỘNG BỆNH NHÂN PHẪU THUẬT TIM

TẠP CHÍ : THAY ĐỔI NỒNG ĐỘ MỘT SỐ CYTOKINE TRONG HUYẾT THANH Ở BỆNH NHÂN LAO PHỔI MỚI AFB (+) TRƯỚC VÀ SAU ĐIỀU TRỊ

CÁC TIẾN BỘ TRONG LOÃNG XƯƠNG VÀ ỨNG DỤNG TRONG THỰC HÀNH LÂM SÀNG TẠI VIỆT NAM

SỤT GIẢM KHUẾCH TÁN PHẾ NANG MAO MẠCH Ở BỆNH NHÂN BỆNH PHỔI TẮC NGHẼN MẠN TÍNH

KẾT QUẢ NỘI SOI PHẾ QUẢN SINH THIẾT DƯỚI HƯỚNG DẪN CỦA SIÊU ÂM TRONG CHẨN ĐOÁN U PHỔI

NGHIÊN CỨU SỰ THAY ĐỔI GIÁ TRỊ SUVMAX VỚI TÌNH TRẠNG ĐỘT BIẾN GEN EGFR Ở BỆNH NHÂN UNG THƯ PHỔI BIỂU MÔ TUYẾN GIAI ĐOẠN III VÀ IV TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI


VAI TRÒ CURCUMIN – NANO CURCUMIN TRONG HỖ TRỢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ, VIÊM LOÉT DẠ DÀY

VIÊM GAN NHIỄM ĐỘC: MỘT SỐ VẤN ĐỀ VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH, CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ

CẬP NHẬT CHẨN ĐOÁN VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRUS C

CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN VIRÚT MẠN TÍNH KHÁNG THUỐC

NGHIÊN CỨU MỚI CHỮA BỆNH VIÊM KHỚP DẠNG THẤP -BV BẠCH MAI

VIÊM PHỔI MẮC PHẢI CỘNG ĐỒNG

KEYWORD : Phác Đồ Chữa Bệnh, Bệnh Viện Bạch Mai, Từ Dũ , 115, Bình Dân, Chấn thương chỉnh hình, Chợ Rẫy, Đại học Y Dược, Nhân Dân Gia Định, Hoàn Mỹ, Viện Pasteur, Nhi Đồng Ung bướu, Quân Đội 103, 108,Phụ Sản Trung Ương, Bộ Y Tế,Phòng Khám, Hà Nội, Hải Dương, Thái Bình, Hồ Chí Minh, Sài Gòn, Đà Nẵng, Huế, Vinh, Đồng Nai, Bình Dương, Hải Phòng, Quảng Ninh, Hiệu Quả Cao, Chữa Tốt, Khỏi Bệnh, Là Gì, Nguyên Nhân, Triệu Chứng, Ăn Uống, Cách Chữa, Bài Thuốc - Bài Giảng - Giáo Án - Điện Tử
Thông Tin Trên Web Là Tài Liệu Lưu Hành Nội Bộ Cho Các Bạn Sinh Viên - Y, Bác Sĩ Tham Khảo : Liên Hệ : Maikhanhdu@gmail.com